Kamienny most powstał w tym miejscu z woli cesarza Hadriana, który zapragnął połączyć z miastem swe nowo wybudowane mauzoleum (dzisiejszy Castel Sant’Angelo – zamek św. Anioła). Prace nad nim trwały od 121 do 134 roku, a nadzorował je architekt o imieniu Demetriano. Zbudowany został na czterech filarach ustawionych w dnie rzeki i liczył 135 metrów długości. Jezdnia wykonana była z bazaltu, natomiast balustrady z trawertynu. Początkowo most nosił nazwę imperatora i nie był traktem bardzo uczęszczanym. Zmieniło się to w czasach chrześcijańskich. Jego patronem uczyniono oczywiście św. Piotra i dopiero w VII wieku przylgnęła do niego używana do dzisiaj nazwa – most św. Anioła. Jej pojawienie się wiązane jest z legendą, według której w trakcie prowadzonej przez Grzegorza Wielkiego procesji, mającej na celu wypędzenie z miasta dżumy, na szczycie mauzoleum ukazał się papieżowi Archanioł Michał. Jak możemy się domyślać, było to cudownym znakiem: zaraza ustąpiła, mauzoleum przekształcono w papieską fortecę i nazwano zamkiem św. Anioła, podobnie jak prowadzący do niego most. Był to jedyny trakt łączący miasto z Watykanem i jego najważniejszą budowlą – bazyliką św. Piotra. Masowo napływający do Rzymu pielgrzymi tłoczyli się na nim, podążając w jedną lub drugą stronę. Byli to piesi, jeźdźcy, jak również wozy ciągnięte przez muły, a komunikację dodatkowo utrudniały ustawione tu stragany z jedzeniem i dewocjonaliami. Możemy sobie wyobrazić, jak wielki tłum przedzierał się przez most w czasie obchodów lat jubileuszowych, ale i bez nich był on wciąż zatłoczony. Nic dziwnego, że dochodziło do wypadków, ale ten, który wydarzył się w Roku Jubileuszowym 1450, przeszedł do historii jako szczególnie tragiczny. Już podczas gorącego lata miasto zapełniło się zwłokami pielgrzymów i rzymian, padających jak muchy z powodu grasującej dżumę. Rzym nie był przygotowany na tak wielką liczbę pielgrzymów, a warunki higieniczne prezentowały się dramatycznie. Jakby tego było mało, we wrześniu spłoszony muł jednego z kardynałów natarł na moście na ludzi, powodując uszkodzenie balustrady i śmierć około 200 osób, które w panice wpadały albo były spychane w toń Tybru. Dla upamiętnienia ofiar tego wydarzenia przy wejściu na most od strony miasta papież Mikołaj V nakazał budowę dwóch kaplic wotywnych zadedykowanych św. Marii Magdalenie i Świętym Młodziankom (odniesienie do biblijnych niewiniątek, które padły ofiarą rzezi w Betlejem). Niecałe stulecie później przybytki te zlikwidował jednak kolejny papież, Klemens VII, który wystawił na ich miejscu widoczne do dziś dwa posągi zadedykowane świętym Piotrowi i Pawłowi. Potem stopniowo dodawano statuy patriarchów i czterech ewangelistów, próbując w ten sposób ozdobić most, ale dopiero papież Klemens IX podjął się przebudowy traktu (1669) i nadania mu jednolitego wyrazu artystycznego. Zadanie to powierzył najznakomitszemu z żyjących artystów tego czasu – liczącemu wówczas prawie 70 lat Gian Lorenzo Berniniemu. Ten zachował tylko dwie flankujące wejście na most figury (Piotra i Pawła), a całą resztę wykoncypował w sobie właściwy sposób: pełen finezji, zaskakujący i jak na Berniniego przystało – teatralny. Zapragnął uczynić z mostu prawdziwą Via Crucis, będącą zarazem swoistym drogowskazem moralnym wiodącym do bazyliki San Pietro in Vaticano. Tak udekorowany most przyjął pielgrzymów, którzy napłynęli do miasta w Roku Jubileuszowym 1675.

Bernini zaprojektował wszystkie widoczne tu dzisiaj figury aniołów, a dwa z nich stworzył osobiście. Resztę (osiem) wykonali jego zaufani młodzi uczniowie, ale też rywale – najznakomitsi rzeźbiarze tego czasu pracujący w Wiecznym Mieście (Ercole Ferrata, Cosimo Fancelli, Antonio Raggi) – ci, których papież zdołał przekonać do współpracy z apodyktycznym mistrzem. I tak powstał szpaler wysmukłych aniołów podtrzymujących symbole Męki Pańskiej.

Cykl drogi krzyżowej rozpoczyna się za posągami dwóch patronów miasta. Napisy zdobiące cokoły rzeźb przypominają: „Tutaj przebaczenie pokornym” (Piotr) i „Tutaj dumni będą ukarani” (Paweł). Po nich następują w kolejności:

Anioł z kolumną (Antonio Raggi) – przypominający o kaźni Chrystusa przywiązanego do kolumny;

Anioł z biczem (Lazzaro Morelli) – wspominający biczowanie Chrystusa przy tejże kolumnie;

Anioł z koroną cierniową (Paolo Naldini) – unaoczniający upokorzenie Chrystusa przez nałożenie mu cierniowej korony;

Anioł z sudarium, czyli chustą św. Weroniki (Cosimo Fancelli) – nawiązujący do oblicza Chrystusa w cudowny sposób zachowanego na chuście;

Anioł z szatą Chrystusa i kośćmi do gry (Paolo Naldini) – odnoszący się do ubrania Chrystusa, o które grali w kości jego oprawcy;

Anioł z gwoździami (Giacomo Lucetti) – będący wspomnieniem cierpienia Chrystusa przybitego do krzyża;

Anioł z krzyżem (Ercole Ferrata) – przypominający o jego męce na krzyżu;

Anioł z kartuszem (Giulio Cartari) – wspominający tabliczkę z inicjałami Króla Żydów (INRI), którą rzymianie przybili nad głową Jezusa;

Anioł z gąbką (Antonio Giorgetti) – ukazujący gąbkę nasączoną octem, którą podano umierającemu Chrystusowi w celu zatamowania krwawienia z ran (bądź orzeźwienia);

Anioł z lancą (Domenico Guidi) – odnoszący się do ostatecznego ciosu, jaki zadany został przez rzymskiego setnika (po nawróceniu zwanego Longinusem), by zakończyć cierpienia Chrystusa.

A gdzie anioły Berniniego, które wielki rzeźbiarz miał nie tylko zaprojektować, ale i wykonać? Nie znajdziemy ich na moście. Obecnie znajdują się w kościele Sant’Andrea delle Fratte. Mistrz je wprawdzie wyrzeźbił (Anioł z kartuszem i Anioł z koroną cierniową) z myślą o ustawieniu na moście, ale papież, zachwycony ich urodą, ponoć nie chciał wystawić ich na wiatr, deszcz i niepogodę. To wersja oficjalna – nieoficjalna jest bardziej prozaiczna. Klemens IX, a właściwie jego nepot, zapragnął zatrzymać posągi dla siebie i ustawić je w swojej rezydencji. Niezadowolony z takiego obrotu sprawy, Bernini powierzył wykonanie ich kopii swym uczniom i to ich dzieła znajdują się na moście. Rzeźby Berniniego ostatecznie pozostały w pracowni mistrza i wiele lat po jego śmierci zostały podarowane przez spadkobierców pobliskiemu kościołowi. 

Most św. Anioła przez stulecia spełniał też zgoła inną, niereligijną, funkcję – było to jedno z rzymskich miejsc straceń. To na nim dokonywano egzekucji bandytów i wrogów papiestwa, a głowy skazanych, albo ich ciała, wisiały często nad korytem Tybru jeszcze wiele dni po wykonaniu wyroku. Tu została stracona na przykład Beatrice Cenci. Przysłowie porównujące ilość obciętych głów do melonów zrodziło się natomiast w czasach szczególnie srogo rozprawiającego się z bandytami papieża Sykstusa V. W okresie nam bliższym stała tam gilotyna, po raz pierwszy wykorzystana w Państwie Kościelnym w 1810 roku.

Pod koniec XIX wieku w trakcie prac wzmacniających brzegi Tybru, które miały zabezpieczyć miasto przed ciągłymi powodziami, most przebudowano, likwidując prowadzące nań po obu stronach rampy i stawiając zamiast nich dwa przęsła. Wtedy też powstały inne mosty łączące miasto w Watykanem, w tym ten będący swoistym wyzwaniem dla papiestwa – most Vittoria Emanuela II.